课文记不住了？科学家揭示了记忆中的平行宇宙
出品：科普中国
制作：潘宇昕 （中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心）
监制：中国科学院计算机网络信息中心
高三的表姐最近记性不好，今天背的课文明天就忘了，所以头疼，经常对我吐口水。有一天，她突发奇想，问我能不能扭转这种局面，也就是说，我今天背的东西应该忘了，等到考试那天再回想。
像大多数读者一样，作者对这个想法笑了笑，但经过仔细考虑，他发现它没有违反基本的科学原则。
表弟的问题是短时记忆好，能记住今天背的课文；但是长期记忆不好，过段时间就忘了。但是她的希望和现在的情况相反，她希望用自己的短时记忆和长时记忆来交换，就是今天背的课文虽然记不住，但长时记忆会随着时间的推移逐渐巩固，考试当天就能神一样的写了。
关键问题是，长期记忆是否需要短期记忆作为基础？或者说短期记忆是否是通向长期记忆的一个中间步骤？抑或长期记忆和短期记忆是两个相对独立的过程，可以平行运作？
这个问题的答案不明显。不同的理论和流派争论了至少半个世纪。
老鼠实验：揭开记忆平行宇宙的面纱
按照记忆持续时间的时间尺度，大致可以分为持续时间只有几秒到几个小时的短时记忆和更长时间尺度上的短期记忆。有人继续细分长期记忆，有的长达几个月，甚至记得终身记忆叫长期记忆,较短的部分叫持久记忆，研究的比较多。
图表1记忆巩固阶段(图片改编自参考文献(1))
长期记忆是在上世纪中叶提出的。后者的潜在机制是神经元之间电活动的循环交换，这些活动固化后成为长期记忆。许多实验的结果与这个假设是一致的。比如有些药物可以影响长时记忆，但不能影响短时记忆。
然而，一些相反的实验结果逐渐出现。例如，双痕迹假说（dual-trace hypothesis）认为长期记忆起源于短期记忆被用来测试老鼠的长期和短期记忆。
图表2足伸抑制回避实验。训练的时候把老鼠放在高处的平台上，下到地上就会被电击。测试的时候，如果它记得被电击的不愉快经历，它会不愿意往下走或者慢下来。
图片来源：作者改编
具体来说，老鼠被放在一张又高又窄的桌子上，桌子下面是覆盖着金属网格的地面。因为平台太小，老鼠不稳的时候会慢慢的把脚伸到地上。当它四脚落在金属网格上时，会被网格震到，对它是一种消极的刺激。过了不同的时间，老鼠又被放在小桌子上。此时，大鼠的短时记忆(1.5小时后测量)和长时记忆(24小时后测量)可以通过记录它落地时的时间来量化。
因为如果老鼠记得电击的经历，它们会更不愿意下降到地面，下降的速度也会更慢。它下降得越快，忘记得越多，而下降得越慢，记住得越多。
已经发现，如果在接受电击后立即将多种药物(如麝香酮)注射到大鼠的海马或内嗅皮层(大脑的记忆相关部位)，会产生奇妙的效果，即不影响其短期记忆，但会影响其长期记忆。伸脚抑制性回避实验
海兔实验：不同记忆的形成机制是什么？
为了探索长时记忆和短时记忆的机制，生物学家坎杜尔选择了海兔作为研究对象，因为海兔与人脑相比，有数千亿个神经元，而与学习直接相关的中枢神经细胞只有2万个。
此外，海兔还有很多其他优点。比如它的细胞非常大(直径可达1 mm)，肉眼可以观察到，也可以直接注射各种化合物进行标记。这使得海兔成为学习和记忆的好工具(3)。
海兔的这些结果提示长期记忆和短期记忆也许不是串联的关系，可能是相对独立的并行关系(2)。可以作为学习记忆的好方法，可以模拟短时记忆(单次电击引起的短时敏化)和长时记忆(多次电击引起的长时敏化)。
图表3一个简单的学习行为。a是海兔背部的俯视图。触摸虹吸管会导致它的鳃收缩。如果在触碰它的虹吸管的同时对它的尾巴施以电击，鳃收缩反应会增强，这就叫敏化。b如果你反复训练很多天，这种敏化作用会变强，持续很多天。
图片来源：改编自参考文献(3)
这项研究首次发现缩鳃反应的敏化作用
在海兔鳃收缩敏化过程中，感觉神经元与其下游运动神经元之间的突触联系加强，使得相同的感觉刺激同样程度地激活感觉神经元。然而，下游的运动神经元可以通过更强的突触从上游接收更强的输入，从而做出更强的行为反应。
因此，可以认为长期记忆的形成需要蛋白质合成，而短期记忆不需要蛋白质合成。
记忆就存储在感觉神经元和运动神经元之间的突触里，只是长期记忆和短期记忆实现的方式有差别。相同之处是他们都需要5-羟色胺这种信号分子，并由此在形成突触的细胞里引发一系列生化反应。
相反，如果这些生化反应诱导感觉神经元合成蛋白质，最后以此为原料生成新的突触，那么从感觉神经元到运动神经元的突触强度会长期增强，直到突触再次消亡，这就是所谓的长时记忆。
血清素在这个过程中起着双重作用。因为它在突触附近局部释放，一方面可以不同点是这些反应有个本质区别：短期记忆只是诱发了钙离子大量涌入感觉神经元时，神经元会倾向于释放更多的递质，从而使突触后运动神经元产生更大的反应。这种过程是暂时的，很快感觉神经元释放递质会恢复正常水平，敏化作用减弱。;另一方面，当细胞开始新的蛋白质合成过程时，5-羟色胺的信号诱导突触传递效率发生变化，产生短期记忆可以增强这些与新记忆形成有关的突触，或者在相关细胞中特异性地产生与新记忆有关的新突触。
所以在这种情况下，血清素是海兔长时记忆和短时记忆的交集，表示哪些突触需要加强，根据记忆内容的不同而不同(不同的记忆需要储存在不同的突触中)。
因此，它可以大致理解为能够利用新合成的蛋白质，标记到底是哪些突触需要增强，
人的记忆比较复杂，能用这个原理解释吗？
当然，可能有人会觉得这个过程太简单了，和人类复杂的记忆现象不同。
图表4陈述性记忆和非陈述性记忆。周末，作者去河边钓鱼，几百人争河。半天下来，他收获了不少。这个记忆属于陈述性记忆(左图)。右图所示的钓鱼技巧是非陈述性记忆，因为不好描述。即使你说不出为什么，主人还是钓到了一条鱼。
图片来源：作者改编
科学中有两种记忆，一种是5-羟色胺提供了记忆的内容，其余很多过程都是长期记忆和短期记忆各做各的，平行开展。，另一种是陈述性记忆(比如感知和运动技能的训练，不自觉地回忆过去的事件)。上述海兔案例属于简单非陈述性记忆，而非陈述性记忆,包括更为高级的陈述性记忆一般被认为和海马体中的突触可塑性相关和长时程增强.
这些可塑性可以分为几个阶段，如没有蛋白质合成的早期和需要蛋白质合成的晚期。它们的时间尺度分别与短时记忆和长时记忆重合，使人想到这些突触变化与记忆的关系。一系列实验证据支持这一猜想。
虽然陈述性记忆和非陈述性记忆在行为和内在机制上有很大差异，但它们可以分为长时记忆和短时记忆，它们的规律惊人地一致，如：
解释海兔学习记忆的长时易化(LTF)可分为短时过程和长时过程，而解释陈述性记忆的长时增强(LTP)也可分为早期和晚期，分别视为长时程抑制
短时记忆不需要蛋白质合成(相反，它通过让上游神经元释放更多的神经递质来增强连接，从而改变突触强度)，而长时记忆需要蛋白质合成(并形成新的突触)。
为什么生物会形成不同的记忆？
但是，为什么生物需要同时执行两个不同的过程才能分别实现长时记忆和短时记忆呢？
也许是短期和长期记忆的基础；'s这时的刺激对生物的生存更重要。
相反，当刺激没有那么强的时候，也许对生物的生存并没有那么重要，也没有必要花费资源去长时间记住这些刺激，那么蛋白质合成就不会开始，长时记忆就不会形成，而只会形成短时记忆。
回到文章开头的问题，鉴于长时记忆和短时记忆的机制是存在独立部分的，如果短时记忆的独特部分只是被压制，理论上可以说明今天的课文记不住，考试当天的往事历历在目，但技术上实现这种具体的压制不是时间问题。
图表5在长期记忆中，前额叶皮层和海马经历相反的过程。前额叶皮层记忆相关细胞由不活跃变为活跃，突触增多，而海马体记忆相关细胞由活跃变为不活跃，突触减少。
图片来源：改编自参考文献(4)
最后，作者打算说几句题外话：在只有当刺激到达一定的强度才能激活一系列信号转导机制，并发动蛋白质合成，产生长期记忆。,的转变过程中，人们认为记忆是从海马体转移到内侧前额叶皮层以获得更持久的记忆。一方面，海马的突触强度降低，另一方面，前额叶皮层的突触强度增加(4)。长期记忆里好像有很多平行宇宙。
长期记忆可以分为更细致的阶段，也许分别对应于类似开头提到的长期记忆和持久记忆。
1.莱赫纳哈，乡绅LR，伯恩JH。100年的整合——记住穆勒和皮尔泽克。学Mem。1999年3月1日；6(2):7787。
2.伊斯基耶多一号，麦地那JH，维安娜MRM，伊斯基耶多LA，巴罗斯DM。短期记忆和长期记忆的独立机制。行为大脑研究。1999年8月1日；103(1):111。
3.Kandel ER。记忆储存的分子生物学：基因和突触之间的对话。科学。2001年11月2日；294(5544):10308。
4.记忆整合系统中植入细胞的角色。纳特雷夫神经科学。2018年8月；19(8):48598。
