科学| |大进步！首次发现了靶向miRNA降解的蛋白质
本文转载自“ iNature”
导言
微小核糖核酸(miRNA)与Argonaute(AGO)蛋白相关，以指导广泛的转录后基因抑制。虽然与AGO的结合通常可以保护miRNA免受核酸酶的侵害，但与一些非常规目标RNA的广泛配对会引发miRNA降解。
2020年11月12日，大卫巴特尔的团队在Science.在线发表了一篇题为“连接酶中普遍存在的ZSwim介导靶向微小核糖核酸降解”的研究论文。该研究发现，针对靶标的miRNA降解（TDMD）需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素连接酶。
这一发现和其他发现表明并支持TDMD的机制模型，其中通过泛素-蛋白酶体途径水解AGO靶蛋白暴露了miRNA的降解。此外，功能缺失研究表明，zsw i8 Cullin-RING连接酶可以加速哺乳动物、果蝇和线虫细胞中各种mirna的降解，从而决定大多数短命mirna的半衰期。这些结果阐明了TDMD的机制，并扩展了其在塑造动物中miRNA水平方面的研究的推动作用。
微小核糖核酸(miRNA)是一种22核苷酸(nt)的核糖核酸，与核糖核酸中的位点配对，导致这些核糖核酸靶标更快的降解和/或翻译抑制。一般来说，微小核糖核酸调节大多数人类的微小核糖核酸，在哺乳动物中发现的90个广泛保存的微小核糖核酸家族中的大多数是生存或正常发育所必需的。与通常仅在几小时后衰变的mRNA相比，大多数mirna具有更长的持续时间，通常超过一天，有时超过一周。这种稳定性可以通过将每个miRNA留在效应蛋白Argonaute（AGO）中来解释，该蛋白在其整个长度上都与miRNA相互作用，从而保护其免受核酸酶的破坏。
虽然大多数mirna是稳定的，但有些mirna的寿命和半衰期相对较短
以最近，还发现了四个细胞转录物可触发TDMD。,为例，西哈诺长非编码RNA(lncRNA)指导miR-7 miRNA的有效降解。在删除Cyrano或突变Cyrano中与miR-7广泛配对的位点后，稳定状态的miR-7水平在一些细胞和组织中增加了50倍。此外，失去Cyrano后，miR-7的半衰期增加，与大多数其他miRNA相似。
与触发TDMD的广泛配对位点相反，大多数微小核糖核酸调节位点仅与微小核糖核酸种子区(距微小核糖核酸5’端2-8个核苷酸)配对。一些基因座也有互补配对，但这种配对不太常见(仅在5%的优先保守基因座中保守)，并且很少接近miRNA的3’端，这解释了为什么大多数调节位点不触发TDMD。对TDMD机制的更好理解将受益于这种现象所需的蛋白质的鉴定。尽管TDMD于十多年前首次被描述，但尚无此类蛋白的报道。
该研究发现针对靶标的miRNA降解（TDMD）需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素连接酶。的这一发现和其他发现表明并支持TDMD的机制模型，其中通过泛素-蛋白酶体途径水解AGO靶蛋白暴露了miRNA的降解。此外，功能缺失研究表明，zsw i8 Cullin-RING连接酶可以加速哺乳动物、果蝇和线虫细胞中各种mirna的降解，从而决定大多数短命mirna的半衰期。这些结果阐明了TDMD的机制，并扩展了其在促进动物miRNA水平构建的研究中的作用。
目标
参考文献：
[1]zsw M8泛素连接酶介导靶向microRNA降解
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