揭开人类胚胎成功植入和发育的神秘面纱
在哺乳动物胚胎的发育过程中，胚胎的成功植入是关键的一步。植入失败被认为是导致早期流产的重要因素之一。然而，对人类胚胎植入过程的研究一直受到技术的限制，这限制了我们对人类胚胎早期发育的认识。
胚泡开始植入子宫内膜。资料来源：斯托克利图像公司/盖蒂
2019年8月，北京大学生物医学前沿创新中心唐宓研究组和北京大学第三医院巧姐研究组在《自然》发表的一项研究[1]试图利用单细胞和多组高精度测序技术重建人类胚胎的植入过程，帮助我们解开了人类胚胎早期发育的谜团。
人类胚胎的发育始于卵子和精子的结合。受精卵通过多次卵裂发育成由内细胞团和滋养层细胞组成的胚泡。胚泡通常在受精卵第5天至第7天附着并逐渐整合到子宫内膜，才有机会继续发育形成胎儿。在这个围床期，胚胎对宫内环境特别敏感。大约五分之一的自然妊娠胚胎停止发育或导致流产。而采用辅助生殖技术的胚胎移植，植入失败率较高。什么样的胚胎发育异常影响其正常着床？
为了提高胚胎成功植入和健康发育的机会，我们需要了解控制植入过程的基因调控网络和表观遗传机制。但由于技术限制，很难获得植入后已受精7-14天的人类胚胎用于体内研究(国际上根据现行伦理准则，不允许在受精后培养超过14天的人类胚胎)。现有的植入过程研究通常采用小鼠等动物模型。但不同物种之间存在差异，制约了研究结论的有效推导。
唐福瑞和巧姐的研究团队一直在合作研究生殖系细胞发育过程中的基因表达、表观遗传调控特征和潜在机制。在这项研究中，他们通过体外胚胎培养和单细胞和多组学测序技术，系统分析了65个围植入期人类胚胎的8000多个细胞。通过建立单细胞水平的人类胚胎着床转录组和DNA甲基化谱，系统分析了基因表达调控网络和受精后第5 ~ 14天胚胎着床过程中DNA甲基化的动态变化。
通过对转录组数据的分析，发现着床期胚胎的三个主要细胞谱系——上胚层、原始内胚层和滋养层——呈现出各自独特的变化路径，为胚胎着床期建立母胎连接做好了充分准备。同时，单细胞多显微测序分析表明，原始内胚层细胞的基因组再次甲基化的时间晚于表皮层和滋养层细胞。这意味着不同细胞谱系中DNA甲基化的动态变化是不同的。胚胎在着床过程中经历表观遗传重编程，即在不改变DNA序列的情况下调节基因表达，使不同的细胞谱系在着床前胚泡阶段改变原来相似的DNA甲基化模式，表现出各自独特的基因表达特征。
此外，围产期男女胚胎的X染色体剂量尚未达到平衡，但女性胚胎已逐渐启动，呈现出父系或母系X染色体随机失活的趋势，即失去转录活性。X染色体失活的重要指标是其基因表达的上调。在着床期，X染色体在雌性和雄性胚胎细胞中均开始上调，但尚未达到常染色体表达的剂量平衡状态。
这些发现有助于我们了解人类胚胎着床的复杂分子机制和早期胚胎发育的奥秘，对早期流产、胎儿畸形等疾病的诊断和治疗也有一定的临床意义。虽然在v
1.周芳芳，王，袁，等。人类着床转录组和脱氧核糖核酸甲基化谱的重构自然572，660664(2019).
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