一个关键问题:辉瑞疫苗是如何获得95%保护率的？
消灭SARS-CoV-2不是一个现实的目标，也不应该是使用疫苗的最终目标。如果我们不把消灭人类SARS-CoV-2作为免疫接种的最终目标，我们需要的是一种能够将新冠肺炎的肺炎疫情抑制到可接受水平的疫苗，一种为病毒变异和衰减“留有余地”的疫苗。
SARS-CoV-2在混乱的漩涡中抓住了全世界之后，对付它的有力武器，——疫苗，终于来了。此时，新冠肺炎累计感染人数已超过1亿。
人类从未如此渴望疫苗的到来，从未如此快速地开发和使用疫苗，从未如此严格地检查疫苗。
正文|唐金陵中国科学院深圳理工大学公共卫生教授，英国医学杂志高级临床研究编辑，广州市妇幼保健院临床研究主任，香港中文大学流行病学荣誉退休教授
编辑|王怡文看着智囊团
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2021年1月27日，辉瑞制药有限公司和德国生物技术公司联合开发了新冠肺炎疫苗。
我们有很多疫苗，如天花疫苗、麻疹疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、DTP疫苗、乙肝疫苗、流感疫苗、HPV疫苗等。在新型冠状病毒出现之前，很多人都不是很清楚为什么需要接种疫苗，效果如何，更不知道会有不良反应，于是挽起袖子开始接种。
新冠肺炎爆发肺炎后，一切都变了。
由辉瑞制药有限公司和德国生物技术公司联合开发的新冠肺炎疫苗自去年12月起在欧洲投入使用。最近，对辉瑞疫苗有效性的质疑以及可能与疫苗相关的严重过敏和死亡事件的报道引发公众关注。
到底是怎么回事？
一个
从多尔西的提问谈起
当呼声很高的辉瑞疫苗艰难地通过三期临床试验的严格测试时，它一进入公众视线，就立即成为公众舆论的焦点，其中争议主要围绕对疫苗保护率的评估.
2020年12月27日，许多欧盟成员国在新冠肺炎正式开始疫苗接种工作。
95%的保护率是怎么获得的？
辉瑞疫苗第三期随机对照试验包括43548人，平均分为两组。试验结束时，疫苗组21，720名受试者中有8名被诊断为新型冠状病毒，安慰剂对照组21，728名受试者中有162名被诊断为新型冠状病毒。两组感染率的相对差异为(162/217208/21728)/162/21720=0.9506=95.06%，约为95。换句话说，辉瑞疫苗可以预防95%的新冠感染。这就是辉瑞疫苗95%保护率的来源。
然而，马里兰大学药物和健康服务研究副教授、《英国医学杂志》(BMJ)的助理编辑彼得多希最近发表了一篇关于《BMJ观点》的论文，质疑辉瑞公司和他认为这些疫苗的保护率被高估了，实际远没有那么高.马德纳公司的保护作用
在学术界，不同意见相争是常事，越是尖锐激烈，越有可能引起关注。正是因为这种努力，科学才能不断进步和成长。
一石激起千层浪，业内议论纷纷：新冠疫苗有效吗？效果如何？
为什么同一个疫苗显示的效果差别很大？疫苗有哪些不良反应
，发生概率有多大？……一时间，大众的眼球都盯上了这个被千呼万唤方始出的“来客”。其实，多西并不是外界所说的《英国医学杂志》的副主编或主编，确切地说是协理或助理编辑。他同时也是马里兰大学制药与健康服务领域的副教授，专注药物审批程序的研究，曾在布朗大学、哈佛大学、麻省理工接受教育，也是一位正直的学者，是呼吁公开药物研究临床数据、纠正发表偏倚的新一代的代表性人物，曾因质疑治疗甲型流感的神经氨酸酶抑制剂的效果和副作用而知名，促使英国政府对该药展开调查。
无论多西的职位高低和专业性质如何，都不能作为支持他论证的依据，相反，他对药物和疫苗的怀疑态度也不能作为否定他论证的依据。
科学需要怀疑者，科学争论需要依据证据。
来看多西的“杀手之问”：新冠疫苗能预防重度（含死亡）感染吗？
该疑问说的正是评估疫苗保护效果（也是评估所有医学干预措施效果）中的关键问题——我们应该用什么临床结局来评估疫苗的效果？
新冠感染有多种临床表现形式，有轻度、中度、重度（含致死性）感染，还有自始至终都没有任何症状和影像学异常的无症状感染者，他们除了可能传播新冠病毒外与健康人没有区别。如果我们最终不能彻底消灭这个病毒，那么，从健康的意义上讲，新冠疫苗预防重度感染才是最重要的。
辉瑞疫苗试验使用的感染结局主要是轻、中度感染，多西认为该试验：
没有数据可用来估计有关预防无症状感染者的效果；
没有足够的病例数可用来估计关于预防重度感染的效果；
还存在大量疑似病例，其中必有新冠感染者，却没有纳入效果的估算。
辉瑞新冠疫苗Ⅲ期临床试验中有3410例“疑似”病例。根据该试验的规程，这些人不能作为确诊新冠病例而纳入疫苗有效性的计算之中。多西则认为，这些疑似病人不能都排除感染新冠病毒的可能性，如何处理这些疑似病例，将直接影响有效性的计算结果。在比较极端的假设下，即把这些人都按照确诊新冠病例来计算，多西认为疫苗的有效性就只有29%了。
然而，如果我们把多西质疑的重点放在疫苗效果到底是95%还是29%这些具体数字上，以及是否应该把所有疑似病例都纳入效果的计算，就没有抓住问题的关键——我们究竟应该用什么感染结局来估算新冠疫苗的保护率？
2
为何疫苗展现的效果有诸多不同？
其实，辉瑞公司公布的疫苗效果和多西重估的效果都有其合理性。因为用不同的感染类型做结局，疫苗的效果可能是不同的。
2021年1月7日，西班牙马德里一所养老院，工作人员准备为受种者注射新冠疫苗。
比如，使用轻、中、重度感染做结局，辉瑞疫苗的效果是95%，如果“疑似”病例也算上（虽然存在很大争议），效果只有29%。使用轻、中、重度感染做结局，科兴疫苗的效果是50%；剔除轻度感染时是78%；只看重度感染时则是100%。
辉瑞疫苗试验里重度病例很少，无法直接准确地估计预防重度感染的效果。我国临床疫苗专家朱凤才先生曾做过推算，如果以重度感染作为结局计算保护率，辉瑞疫苗的保护率大约在75%和80%之间，似乎并不优于科兴疫苗对重度感染的防护能力，尽管两个疫苗的研究中重度感染病例数都不足以可靠地做出孰优孰劣的结论。
可见，是否包括轻度感染者、如何定义轻度感染，以及研究中主动监测轻度感染病例的能力，就成了疫苗效果大小的关键决定因素。然而，轻型感染者是很难确定的感染形式，因为轻型感染者症状少而轻，可能根本不会引起病人的注意。尤其是疫苗组，很多人可能误以为是疫苗正常的急性反应，不会去报告，因此很难会被研究发现，导致高估疫苗的效果。这样一来，哪一个研究对轻型病人关注得越多、定义越宽泛、监测越仔细，最后显示的效果可能就越低。显然，不同疫苗的试验对轻型感染的定义和监测能力不是完全一致的。
更难确认的是无症状感染者，而疫苗阻断无症状感染则可预防最难识别和管控的无症状感染者的传播。但是，所有这些试验都缺乏可靠的无症状感染的数据，因此目前都不能回答疫苗预防无症状感染的能力。基于疫苗预防轻度感染的能力低于预防中、重度感染的能力这个初步规律来判断，疫苗预防所有类型的新冠病毒感染的效果应低于目前报告的数值。
造成不同疫苗效果上差异的另一个重要原因是随机误差。随机误差就是由一些目前尚不能解释的原因所引起的误差，即出现差别是运气使然，与本质无关。由于随机误差的存在，即使是对于同一个疫苗效果的试验，即使研究设计和方法学上都保持一致，不同试验研究的结果也不会完全相同，或多或少都会存在差别，而且这个差别与研究的样本量（即一项研究纳入的受试人数）成反比，尤其是当样本量不够大时，不同研究的结果的差别会很大。而且，在感染率很低时（如在辉瑞疫苗的试验人群里），研究需要的样本量尤其大。
综上所述，研究报告的效果的大小不是疫苗真实效果的大小，真实效果永远是不可知的，科学的做法不是给出一个估计值，而是划出它的可能范围。
例如，辉瑞疫苗给出的效果是95%，但是真实的效果有可能在90%-98%之间（即统计学上的95%可信区间），有可能是90%，也可能是98%，也可能是其间的任何一个数值，我们不知道是哪个，这是科学研究的局限性。
那为什么同一疫苗在不同研究中的结果也存在差别呢？
与上文同理，随机误差也是不可避免的原因之一。例如，科兴疫苗的效果在巴西的研究里是78%，在土耳其的研究里是91%，在印尼的研究里只有65%。巴西研究显示的真实效果应在59%-90%之间，包括65%，也接近91%，因此可以说这三个研究的结果反映的有可能是同一个真实疗效。
另外，疫苗试验中接种环节的一些失误也可能导致疫苗效果的降低，造成不同疫苗和同一疫苗不同研究之间效果的区别，这尤其可能发生在疫苗运输、保存和接种条件比较差的地方。譬如，假设疫苗的真实效果为100%，如果30%的接种者接种了因某种原因失效了的疫苗，那么实际估计的效果将会从100%降为70%。
尽管如此，我们还是不能排除不同疫苗的效果的确存在明显差异的可能性，不能排除同一个疫苗对不同感染类型防护能力的不同，也不能排除这些差异还有其他可能的解释。比如有些研究在研究设计和研究方法上存在缺陷，如盲法的成功程度、对轻度感染的定义以及对轻度感染的监测能力，导致效果的高估或低估。
如此看来，科学很难准确地说清楚每一支疫苗的真实效果，因此也就很难对不同疫苗的效果做科学的准确的比较。
3
疫苗非百分百有效，我们应如何抉择？
关于疫苗的效果，还有一点很重要：我们不能期望它百分百有效。
百分百可靠的事情很少，过去我们甚至不确定当时那些疫苗的效果到底如何。即便如此，我们还是用不完美的疫苗消灭了天花，也基本消灭了脊髓灰质炎和麻疹等猖獗一时的传染病。
我们应该听从科学家和医学家们的建议，相信这些新冠疫苗可以用来抵御新冠病毒的流行，这可能是当下最正确、有用、安妥的做法。
那么，疫苗应该如何选择？
抛开价钱和可及性等因素，一个必须考虑的现实因素是运输和保存疫苗需要的条件。灭活疫苗只需要一般的冰箱保存环境，我国目前的冷链系统就可以满足这个要求。而与之相对，新型的mRNA疫苗则需要-70摄氏度的运输和保存条件，这意味着我们必须重新建立一个-70摄氏度的冷链系统，才能展开接种活动。建立这个冷链系统是可行的，但需要时间。
多长时间可以接受，半年、一年，还是两年？一位中国疾病预防控制中心(CDC)高级传染病预防专家告诉笔者，按照常规速度，我们能在两年内建好全国的这个冷链系统就是“奇迹”了。科学家用了近一年的时间夜以继日地工作，开发出了疫苗，而打上疫苗却需要两年，全世界在10个月之内累计确诊病例超过1亿，其中200多万人死亡，目前每天新增几十万病例、死亡逾万人，疫情不容我们这么从容地等待可以接种mRNA疫苗的条件。
另外，中国疾病预防控制中心(CDC)疫苗专家余文周先生告诉笔者，针对新冠病毒，目前正在研发的疫苗主要有灭活疫苗、基因工程重组亚单位疫苗、载体疫苗和核酸疫苗这四种。中生集团北京公司和科兴中维研发的新冠疫苗是灭活疫苗，辉瑞和莫德纳的mRNA疫苗属于核酸疫苗。灭活疫苗是老技术，自1896年研发成功霍乱灭活疫苗以来，有100多年的历史，经历过长时间的考验，上世纪后期欧美一些国家消灭脊髓灰质炎主要靠的就是接种灭活疫苗。而核酸疫苗则是新技术，人类第一次取得成功和使用。
也许核酸疫苗的效果真的比灭活疫苗好一些，但是由于长期职业训练的原因，笔者内心深处对医学新技术的安全性总有一小片抹不去的疑云，因为医学史上曾经有过失败和伤害的例子。
例如，铅、汞、镉这些剧毒的东西当时都曾被用做药物来治疗疾病；又如人们最初对X-光没有足够的防备，在医学的应用中伤害了很多科学家和病人。还有一些疗法，比如放血疗法、脑叶切除术治疗精神病、切除大肠治疗疾病和养生、早期乳腺癌根治术等，现在来看有些荒谬，可当时都是流行一时的医学新创举。
理论上没有害处不等于实际上没有害处，理论上的优势也不等于实际的优势，理论上的各种猜测是否正确，要看人群试验这块“试金石”，这是我们必须谨记的医学准则。
有人可能会说，那是过去的科技，今天再不会发生这样的事情了。
其实，他们对科学和医学还不够了解。今天，药物因严重慢性副作用而退市的事件时有发生，正说明这种事情还在继续发生，虽然境况已经大大改善。这是因为评估医学干预效果的临床试验不够大不够长，不足以发现罕见的慢性不良反应（如肾衰、死亡）的存在与否，证明罕见慢性不良反应的存在，有时需要几十万甚至几百万人、几年甚至几十年的观察和研究。我们需要再观察久一些，多一份慎重。
4
疫苗能控制住疫情吗？
对于整个社会来说，效果可能不是太完美的疫苗是否可以控制住新冠肺炎疫情？疫苗时代的新冠肺炎疫情防控策略将会如何继续演绎？
首先，笔者认为在我国现今民众卫生防护意识全面提高的情况下，新冠病毒的传播力会明显下降，新冠病毒的传播能力会远远低于最初估计的4-5的R0（基本传播指数），因此不需要70%-80%的群体免疫水平就可以阻断病毒的传播，更不需要100%的人群免疫水平。
其次，我国的灭活疫苗似乎表现出了明显的预防重度感染的能力。新冠病毒感染对社会最大的冲击是对感染者健康的伤害以及医疗服务挤兑可能导致的服务瘫痪，病毒毒力的下降和疫苗对重度感染的预防，也就解决了新冠肺炎疫情这两个最关键的问题。
第三，全民接种疫苗之后，在疫苗接种和民众卫生行为的双重压力之下，理论上讲只有传染力更强的新的变异毒株才有可能广泛传播开来，而传播力更强的毒株一般毒力也可能下降（论证见下），致使最终的主导流行株的毒力可能会降低到一般流感病毒的水平。目前的确已经出现多款传染力更强的变异株，但并没看到它们增强了毒力。简而言之，接种疫苗有可能会促使病毒快速变异减毒，最终达到彻底控制疫情的目的，也是我们接种疫苗的理由之一。
为什么说传播力更强的毒株毒力一般也会更低呢？
其实，无论多么凶猛的病毒，都不会自己传播，它们借助传播的力量是人。病毒复制得很快，并在大量复制中发生变异，有的毒力变强了，有的则变弱了。如果病毒的毒力极大、致病力极强、致死率极高，感染后病人很快会体力不支、卧床不起，甚至迅速病亡。那么，这类病人就很少有机会和时间能接触他人并把病毒传播出去。换言之，病毒的毒力限制了自身的传播能力，越是致命的病毒在人群中的传播能力就越低。
相反，如果病毒的毒力小、致病力弱、致死率低，感染者的病情就会比较轻，更像低烧、嗓子痛、咳嗽、打喷嚏的轻型感冒，而不是上来就是肺炎。由于病情轻，病人多会正常生活和工作，有机会接触很多人，而且咳嗽和打喷嚏传播病毒的效果远远大于不以咳嗽和打喷嚏为主要症状的很难向外排出病毒的严重肺炎，因此轻症病人有机会把病毒传给很多人。经他们传播而感染的病人也会比较轻，从而也更容易继续传播下去。
所以我们认为，致病力弱的病毒的传播能力会远远高于致病力强的病毒。随着时间的推移，人群里感染弱毒力病毒的人数会越来越大，并远远超过感染强毒力病毒的人数，甚至最终把强毒力病毒彻底“挤出”人间，变成人群中流行的同类病毒的主导毒株，像一般流感病毒那样在人群中不断引起流行。
由于强毒力病毒的传播力弱，一旦传播性强的弱毒力病毒占据主导地位，强毒力病毒就很难再反扑“夺位”，那时我们就可以坦然地对新冠病毒采取“视而不见”的态度了。
杀死自己的宿主、毁灭自己的生存环境不是“英明之举”，微生物似乎深通这个道理，只有这样它们才能永存人间。正因如此，历史上那些曾经十分凶猛的病毒、细菌、寄生虫，无一不都随着时间的推移而变得“温顺”了，我们也就无需大动干戈地彻底消灭它们了。
但是，新型冠状病毒的这一刻还远未到来。比如近期变异病毒的出现，引发了新的担忧——疫苗可以预防变异病毒吗？
有意思的是，当新冠病毒发生变异时，灭活疫苗理论上可能还有一个小小的优势。从疫苗设计上看，mRNA疫苗针对性很强，像步枪；灭活疫苗针对性差，像打散弹的鸟枪。如果瞄得准，步枪的杀伤力大于鸟枪，如果瞄不准，鸟枪的杀伤力应该大于步枪。如果病毒发生了大的变异，也许步枪就脱靶了，这时四处乱射的鸟枪还可能有些用处。
不过，朱凤才先生告诉笔者，就目前对这个病毒的了解来看，这个优势并不明显，甚至不大可能存在。理论也许不完善，笔者还是愿意相信这个可能性的存在。你看，相信科学的人也有偏执。
总之，我们的卫生行为、疫苗的效果和病毒的生存本能，三者合力才能筑起一道遏制新冠病毒传播的高墙。
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疫苗接种的终极目标
然而，我们很难彻底消灭一个已经布满世界每个角落且不断“减毒缴械”的病毒。除了天花，人类还没有通过疫苗消灭过其他病原体。所以，疫苗时代新冠病毒很可能还是会与我们长期共存，我们也可以接受一个减弱了的病毒与我们一起生活。
因此，消灭新冠病毒不是一个现实的目标，也不应成为使用疫苗的最终目标。如果我们不把消灭人间的新冠病毒作为免疫接种的最终目标，我们需要的就是能把新冠肺炎疫情压制到可接受的水平的疫苗，一个给病毒“留有余地”去变异减毒的疫苗。
疫苗刚刚出炉，还有很多不明朗的因素。例如，疫苗在儿童、孕妇、高龄和慢病患者中的效果如何？因为测试疫苗的人群很少或不包括这些人群，所以不能可靠地回答这些重要的问题。尤其是慢性病患者，他们是重度感染的主要受害者，疫苗对他们的保护作用尤为重要，而且他们经常还是优先接种的人群。还有，已经感染过新冠病毒的人是否还需要注射疫苗？在他们中间疫苗会有什么样的效果和不良反应？等等。
也许，我们对新冠疫苗过于担忧了。公正地讲，任何药物和疫苗或多或少都存在这样那样的不良反应。目前已经有几千万人打了这个疫苗，每天还有几百万人在打，我们可以比较有把握地说，无论是哪种疫苗，类似感冒的反应的确存在，但严重的异常反应极其罕见。虽然目前对新冠疫苗的观察时间还不够长，可能有很小比例的严重不良反应需要一段时间才能表现出来，但它们应该极其罕见。就灭活疫苗的经验来说，我们已经有上百年大量使用此类疫苗的验证，严重的异常反应的确存在，但是发生率远低于交通事故伤亡的概率。我们何曾因害怕遇到交通事故而每天闭门不出？
使人们怀疑疫苗预防新冠感染的另一个原因是病毒的变异。人们担心这些新的病毒株会逃逸疫苗的攻击，使得疫苗失效，从而无法有效地控制住疫情。
笔者认为，这个看法过于悲观了。我们尚没有证据显示这些传染力更高的毒株可以逃逸疫苗的攻击，因为病毒的传染力、毒力和疫苗相关抗原的蛋白质并不是同一个，它们也不是同时变异。同时，我们也没有证据显示这些传染力更高的毒株同时也增加了致病性，如前文所述，也可能恰恰相反。
还有一种担心，认为疫苗刺激产生的抗体会很快消失，失去抵御新冠病毒的能力，一段时间后可能会再次感染。这一点还需要更长时间的人群研究。笔者有一些研究乙型肝炎病毒感染的经验，很多人测不出表面抗体，但这并不等于再次接触乙肝病毒时他们没有抵抗力，其实他们已经有了抵抗乙肝病毒的长期免疫力。虽然两种病毒不同，虽然病毒和疫苗也不同，但不能完全排除免疫学上它们有一定的共性。
免疫是有记忆力的，就像人的记忆，我们可能把一个人完全忘掉了，但一旦他出现在你眼前，就会马上想起来。所以当病原体再次刺激时，免疫力可能会被唤醒，且具备抵御感染或至少降低感染严重程度的能力。新冠感染恢复后再次感染的病例很少见似乎也间接地说明了这个问题，最近《科学》杂志上的一篇文章似乎也支持这个观点，不过目前我们还不知道人体对新冠病毒的记忆具体能持续多久。
疫苗终于来了，然而这不是剧情的终结，而是全面围剿新冠肺炎疫情之役的开始。我们应立刻拿起这个安全、有效武器，没有它，我们将很难取得决定性胜利。
我们也应明白，疫苗并非百分百有效、可能也并非终生有效，挡不住所有变异的新冠毒株，更挡不住未来可能来袭的新病毒。所以，我们不能把疫苗看成是唯一的方案、更不是一劳永逸的方案。
长久之计是，改变我们的生活和卫生习惯、加强我们的预警机制、提高我们的科研和应急能力。当新的疫情再次来袭时，我们有能力把它们快速消灭在萌芽之中。
时刻准备着。
（感谢所有对本文初稿提出宝贵意见的同仁。另，本文的各种估算多基于二次文献，如果有误，敬请指正。）
参考文献
Fernando PP. Safety and Efficiency of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine.NEngl J Med 2020; 383:2603-2615.
Mallapaty S. China COVID vaccine reports mixed results — what does that mean for the pandemic? (NEWS) Science. 15 January ,2021
Peter Doshi. Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—we need more details and the raw data. BMJ Opinion, January 4,2021.
《科学》：新冠病毒减轻感染病情的免疫力可能是长期的：Immunological characteristics govern the transition of COVID-19 to endemicity,https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/11/science.abe6522.
《科学通报》：科学理性解读COVID-19疫苗Ⅲ期临床保护效力数据，https://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/CSB/doi/10.1360/TB-2021-0077?slug=fulltext.